1) тяжелое общее состояние больной;

2) беременность;

3) поражение опухолью соседних органов (мочевой пузырь, прямая кишка);

4) миома матки, опухоли яичников;

5) гнойные воспалительные процессы в малом тазу;

6) отдаленные метастазы;

7) пиело- и гломерулонефрит;

8) тяжелые формы сахарного диабета;

9) атрезия и стеноз влагалища, препятствующие проведению внутриполостной гамма-терапии

Химиолучевая терапия

рак матка лучевой шейка

Основную роль в лечении больных раком шейки матки (РШМ) играют хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Хирургическое лечение является основным на ранних стадиях заболевания (IA-IB), в то время как лучевая терапия, сама по себе или в сочетании с оперативным вмешательством, широко используются при лечении местно-распространенного РШМ (IВ2-IVA). 5-летняя выживаемость при использовании лучевой терапии достигает 65% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса. Прогрессирование процесса в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных распространенным РШМ. Хотя проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования, лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможности дальнейшего увеличения дозы. Кроме этого, лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует метастазы в параортальные забрюшинные лимфоузлы, которые наблюдаются у 30% больных с местно-распространенным процессом, и не влияет на рост отдаленных метастазов.

Все это явилось предпосылкой совместного применения лучевой терапии и химиотерапии при лечении больных РШМ. Такой подход имеет ряд теоретических обоснований. Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии. Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и региональных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой терапии и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных РШМ.

Применение химиотерапии и лучевой терапии может носить последовательный характер, когда сначала используется один метод, а потом другой, или одновременно назначаются два метода. Последовательное применение лучевой терапии на первом этапе и лекарственной терапии на втором этапе представляется малоперспективным ввиду выраженных фиброзных изменений в зоне облучения и механическом затруднении попадания противоопухолевых препаратов в зону опухолевого роста. Наиболее часто используется другая последовательность, при которой на первом этапе проводится химиотерапия (неоадъювантная), а затем - лучевая терапия. Кроме выше перечисленных теоретических предпосылок, проведение химиотерапии на первом этапе должно сократить размеры первичной опухоли и облегчить проведение лучевой терапии.

В 6 исследованиях более 1800 больных РШМ получали химиолучевую терапию. В 5 исследованиях отмечено уменьшение риска смерти от РШМ при использовании химиолучевой терапии на 30-50% по сравнению с лучевой терапией. Суммация результатов лечения всех 1800 больных в 6 исследованиях свидетельствует о достоверном снижении риска смерти от РШМ на 36% в группе химиолучевой терапии.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения лучевой терапии и химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки. Трудно сказать, какой режим химиотерапии должен быть рекомендован.

Вероятно, при разных стадиях заболевания добавление химиотерапии должно преследовать различные цели. Если на ранних стадиях химиотерапия в первую очередь должна потенцировать местный эффект лучевой терапии, то при более поздних стадиях заболевания назначение химиотерапии преследует цель подавления отдаленного метастазирования. Отсюда разница как в выборе цитостатиков, так и в интенсивности проведения химиотерапии.

Не секрет, что среди методов лечения новообразований прямой кишки на первом месте стоит хирургическое. Но, к сожалению, оно возможно лишь на первых стадиях заболевания, когда опухоль не выходит за пределы стенки прямой кишки.

И только в том случае, когда нет метастазов в соседние органы и тяжелой сопутствующей патологии, операция проводится.

При невозможности хирургического лечения на IV стадии пациентам назначают химио-, лучевую или химиолучевую терапию. Химиотерапия при раке прямой кишки успешно применяется как самостоятельно, так и в сочетании с другими методами. Вот несколько режимов химиотерапевтического лечения:

1. Неоадъювантный . используется редко, терапия проводится до оперативного лечения для уменьшения размеров первичной опухоли, замедления ее роста.
2. Адъювантный (дополнительный): послеоперационная терапия направлена на уничтожение оставшихся опухолевых клеток и микрометастазов, образовавшихся во время операции.
3. Лечебный . химиотерапия проводится, при невозможности оперативного лечения.

Общие сведения о химиотерапии рака прямой кишки

Курс химиотерапии рака прямой кишки проводится под наблюдением опытного врача - онколога - химиотерапевта. Именно химиотерапевт подбирает необходимую схему лечения, рассчитывает дозы препаратов, а также решает, где начинать лечение – в специализированном онкологическом стационаре или в лечебном учреждении по месту жительства.

Первый курс обычно проводят в круглосуточном стационаре онкодиспансера, где лечащий врач следит за состоянием здоровья пациента во время лечения, контролирует показатели его крови. Количество курсов химиотерапии, их продолжительность определяется схемой химиотерапии и зависит от стадии опухолевого заболевания и состояния здоровья пациента. Вводиться цитостатики могут внутривенно, что чаще всего, или перорально (через рот).

Поступление препаратов может осуществляться ежедневно в течение 1 –3, 5 дней болюсно (струйно) или капельно. После перерыва в 21 день курс химиотерапии повторяется.

Химиолучевая терапия рака прямой кишки

Лучевая терапия играет не последнюю роль в лечении рака прямой кишки. Выявлено, что ее проведение в послеоперационном периоде в сочетании с химиотерапией достоверно улучшает выживаемость больных.

Также есть доказательства, что химиолучевое лечение, проведенное до операции, улучшает локорегиональный контроль (размытые границы, характерные для злокачественной опухоли, делает четче), приостанавливает рост опухоли, что позволяет провести органосохраняющее удаление новообразования. В связи с этим, были разработаны стандарты лечения, согласно которым до операции проводится химиолучевая терапия с длительными инфузиями препарата 5-фторурацила, а после – химиотерапия.

Препараты химиотерапии рака прямой кишки

Среди множества групп противоопухолевых препаратов, всего две нашли активное применение в лечении рака прямой кишки.

1. Фторпиримидины - химические соединения, действие которых заключается в подавлении ферментов, участвующих в синтезе пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. В результате чего ДНК и РНК опухолевых клеток становятся «дырявыми», и клетки перестают размножаться. Представителями данной группы лекарств являются:

• 5 – фторурацил – лекарство с богатой историей, одним из первых проник в процедурные кабинеты химиотерапевтичских отделений. С 80х годов им успешно лечат онкологические заболевания желудочнокишечного тракта. Вводят его внутривенно капельно или струйно. Используют как в режиме монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.
• Капецитабин (кселода) – относительно новое таблетированное лекарство, начинает действовать, лишь попадая в клетки опухоли. Там он превращается в активный 5-фторурацил и провоцирует гибель клетки. Также может приниматься в монорежиме и в составе полихимиотерапии.

2. Комплексные соединения платины . противоопухолевый препараты широкого спектра действия препятствуют расхождению спиралей ДНК, «сшивая» их между собой. Существует 3 поколения препаратов, но в лечении рака прямой кишки наибольшее значение приобрел цитостатик последней градации - оксалиплатин.

Лечение рака прямой кишки по стадиям

Заболевание прямой кишки на первой стадии лечится исключительно хирургическим путем. При этом объем операции зависит от размеров, гистологических особенностей и степени инвазии (прорастания) опухоли в стенку кишки.

Так, если новообразование до 3 см в диаметре, подвижное, занимает не более 35% окружности кишки и представлено умеренно- или высокодифференцированной аденокарциномой возможно выполнение трансанальной эндоскопической резекции, сопровождающейся полнослойным иссечением стенки кишки с прилежащей мезоректальной клетчаткой и ушиванием дефекта.

В остальных случаях обычно выполняется операция с лапаротомическим доступом и тотальной мезоректумэктомией.

Согласно клиническим рекомендациям общества российских химиотерапевтов, обязательным компонентом лечения рака прямой кишки на II - III стадии является предоперационная лучевая (до 25 Гр) или химиолучевая терапия. Проведение предоперационной химиолучевой терапии достоверно уменьшает число рецидивов, увеличивая выживаемость больных. После такой предоперационной подготовки хирургическое вмешательство проводится через 6 недель после ее завершения.

Если же химиолучевая терапия не была проведена до операции, а у пациента обнаружена опухоль больших размеров с метастатическим поражением региональных лимфоузлов, то показано проведение послеоперационной химиолучевой терапии (в СОД до 50Гр по 1,8Гр за фракцию) на фоне терапии фторпиримидинами с последующей адъювантной химиотерапией до 4-6 курсов. При этом общая продолжительность лечения составляет 6 месяцев.

Лишь при некоторых высокорасположенных опухолях pT3N0 после радикально выполненного вмешательства и без отрицательных прогностических факторов возможен отказ от проведения адъювантной химиолучевой терапии. Основными противоопухолевыми препаратами при II - III стадии рака прямой кишки являются фторпиримидины, которые можно применять в различных вариантах: струйно (режим клиники Мейо, Roswell Park), инфузионный (режимы De Gramount, AIO) или перорально (капецитабин).

Струйные режимы 5‑фторурацила обладают большей токсичностью, но не меньшей эффективностью в адъювантной терапии, чем инфузионные. Оптимальный объем адъювантной химиотерапии при II - III стадии включает в себя комбинацию оксалиплатина с фторпиримидинами в течение 6 месяцев. Наиболее приемлемыми являются режимы FOLFOX (FO – 5-фторурацил+LF- лейковорин + OX - оксалиплатин) или XELOX (- кселода + OX- оксалиплатин). Комбинация оксалиплатина со струйным 5‑фторурацилом (режим FLOX) обладает схожей эффективностью, но сопряжена с высокой токсичностью. У пациентов старше 75лет предпочтительна монотерапия (лечение одним цитостатиком).

Наличие метастазов при раке прямой кишки в настоящее время не является приговором. В данном случае тактика лечения зависит от возможности удалить вторичные очаги хирургическим путем. Это реально, если метастазы единичны и изолированы. Если ж очагов много или границы и размеры не позволяют провести операцию, но помощь приходит химиотерапия. Лечение проводится в течение 6 месяцев препаратами схем FOLFOX или XELOX контролем динамики процесса через 4 курса.

В некоторых случаях оправдано подключение таргетных препаратов («target» - мишень): цетуксимаба, панитумумаба и бевацизумаба, их эффективность при метастатическом раке прямой кишки исследуется.

Побочные эффекты

Проведение химиотерапия при раке прямой кишки переносится пациентами по – разному. Порой действие сильных цитостатиков приводит к развитию побочных эффектов. Для схем лечения при раке прямой кишки чаще всего характерны:

1. Диспепсия («нарушение пищеварения») возникает в результате общей интоксикации и местного действия цитостатика на ранимую слизистую кишечника на 1 – 5 сутки после проведения курса химиотерапии. Проявляется тошнотой, рвотой, послаблением стула. Для лечения этого состояния используются «промывающие капельницы» с электролитами и витаминами и антиэметические (противорвотные) препараты: церукал, ондансетрон.
2. Астения – общая слабость также является симптомом интоксикации, возникает на 2 -3 сутки и может сопровождать весь курс лечения. Инфузионное введение раствора Рингера с витаминами, назначение энтеросорбентов, соблюдение режима сна и диета, богатая клетчатки и витаминов, постепенно купируют это состояние.
3. Токсическое действие на кроветворение. На 3 - 5 сутки иногда на 2 неделе после курса в общем анализе крови выявляют снижение уровня гемоглобина (ниже100г/л), лейкоцитов (меньше 4х109/л) и тромбоцитов (меньше 150х109/л). Если такое случается, в лечение вводят гемостимулирующие лекарственные средства. С анемией борются назначением препаратов железа (Сорбифер, Тотема, Феррум Лек), фолиевой кислоты и витамина В12. А лейкоциты в крови возрастают, если пациент начинает принимать седалит, иногда в сочетании с тималином и преднизолоном.
4. Схемы, включающие в себя оксалиплатин, склонны сопровождаться явлениями полинейропатии: мурашками кожи, онемением кончиков пальцев, затруднением при дыхании (особенно в холодное время года). Кроме соблюдения режима в таких ситуациях показаны витамины группы В, введение препаратов на глюкозе.

Кончено, развитие побочных эффектов во время химиотерапии может выбить из колеи, помешать полноценно работать и участвовать в жизни своей семьи. А вот по окончании курса это вполне возможно. Поэтому многое зависит от настроения пациента и искреннего желания поправиться.

Помните, в наше время онкологическое заболевание – не повод полноценно жить. На сегодняшний день статистика располагает данными о 80% длительной выживаемости при условии раннего выявления рака прямой кишки. Эти показатели обнадеживают и еще раз убеждают в необходимости своевременной диагностики и лечения новообразования.

Помните! Самолечение может вызвать неисправимые последствия для Вашего здоровья! При первых симптомах заболевания мы рекомендуем незамедлительно обратиться к специалисту!

1755 0

Современная лучевая терапия позволяет добиться высоких непосредственных результатов, однако абсолютное большинство больных немелкоклеточным раком легкого умирают от отдаленных метастазов.

В связи с этим все большее внимание привлекают исследования, в которых используют два метода - лучевой и лекарственный.

Химиолучевое лечение

Химиолучевое лечение применяют у больных местно-распространенным раком при удовлетворительном общем состоянии и в отсутствие противопоказаний к лучевому и лекарственному воздействиям.

Химиолучевое лечение проводят как в последовательном, так и в одновременном режиме. При последовательном режиме на первом этапе лечения, как правило, используют химиотерапию. Результаты такого лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого представлены в табл. 7.6.

Таблица 7.6. Результаты последовательного химиолучевого лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого

Примечание. XT - химиотерапия; ЛТ - лучевая терапия.

Значительное улучшение отдаленных результатов химиолучевого лечения по сравнению с таковыми лучевой терапии отмечено при облучении в суммарной очаговой дозе (СОД) 60 Гр и выше и включением в схему химиотерапии (XT) цисплатина: более 2 лет прожили 32 и 19% больных соответственно (Sause W., 1995), более 3 лет - 23 и 11%, более 5 лет - 19 и 7% (Dillman R. et al., 1990).

В исследованиях, в которых в схемы химиотерапии не был включен цисплатин и СОД были ниже 55 Гр, различий в выживаемости после химиолучевого и лучевого лечения не отмечено (Mattson К. et al., 1988; Trovo М. et al., 1992).

Т. Le Chevalier и соавт. (1991) показали, что при последовательном химиолучевом лечении с использованием цисплатина и суммарной очаговой дозе 65 Гр локорегионарный эффект был таким же, как при лучевом лечении, но частота метастазирования была значительно ниже и 2-летняя выживаемость составила 21 % по сравнению с 14%

По мнению авторов, отсутствие повышения результатов локорегионарного эффекта, возможно, обусловлено проведением неадекватной лучевой терапии и результаты могли бы быть лучше при использовании нетрадиционных режимов фракционирования дозы, в частности режима гиперфракционирования.

Одновременное применение лучевого лечения и химиотерапии

Одновременное применение лучевого лечения и химиотерапии предполагает использование цисплатина в качестве радиосенсибилизатора. Результаты такого лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, поданным литературы, представлены в табл. 7.7.

Таблица 7.7. Результаты одновременного химиолучевого лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легких

При одновременном проведении химиотерапии и лучевого лечения во избежание усиления реакций нормальных тканей в зоне ионизирующего воздействия при облучении в классическом режиме фракционирования дозы применяют СОД ниже 60 Гр.

Дозы свыше 60 Гр используют, как правило, при нетрадиционных режимах фракционирования (гиперфракционирование, ускоренное фракционирование и др.), обеспечивающих защиту нормальных тканей без ухудшения онкологических результатов.

Большинство авторов отмечают повышение 2-летней выживаемости после химиолучевого лечения по сравнению с таковой после только лучевой терапии: соответственно 40 и 25% (Soresi Е., 1988), 26 и 13% (Schaake-Koning С. et al., 1992).

По данным С. Shaake-Konig и соавт. (1992), В. Jeremic и соавт. (1995), эта закономерность сохраняется и при наблюдении в течение 3 лет и более. Отдельные исследователи не выявили преимуществ одновременного химиолучевого воздействия по сравнению с лучевым (Ajisari R, et al., 1991; Trovo M. et al., 1992).

Многие методологические аспекты одновременного химиолучевого лечения остаются предметом дискуссии: подбор лекарственных агентов, режим их применения (ежедневно, еженедельно), режимы фракционирования дозы облучения и др.

Все исследователи отмечают усиление местных и общих реакций при одновременном химиолучевом воздействии: примерно у 30% пациентов констатированы острая гематологическая и гастроэнтерологическая токсичность III степени, выраженные пневмониты и эзофагиты.

Исследования по изучению эффективности химиолучевого лечения продолжаются. В ходе их проведения оценивают возможности использования новых химиотерапевтических агентов и нетрадиционных вариантов фракционирования дозы ионизирующего излучения. Из новых препаратов изучают паклитаксел, гемцитабин, навельбин и др.

Н. Safrai (1995) опубликовал предварительные результаты применения паклитаксела по 60 мг/м2 в неделю в виде 3-часовой инфузии и облучения в суммарной очаговой дозе 60 Гр у 33 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого. Непосредственный объективный эффект получен у 84% больных, однако у 20% пациентов развился эзофагит IV степени, у 8% - нейтропения III степени.

S. ATitonia и соавт. (1995) у 9 больных применили инфузии паклитаксела по 135 мг/м2 и цисплатина по 75 мг/м2 еженедельно с облучением в СОД 64,8 Гр: у одного больного отмечена полная резорбция опухоли, у 4 (56%) - частичный эффект. Лечение сопровождалось тяжелыми реакциями: нейтропения III-IV степени - у 66%, эзофагит III-IV степени - у 55%, пневмонит - у 33% больных.

В настоящее время проводят исследования по изучению радиосенсибилизирующих свойств таксола. Его сочетание с лучевой терапией при немелкоклеточном раке легкого IIIА и IIIБ стадии оказалось эффективным у 86% больных (с полной регрессией у 7%), при этом одногодичная выживаемость составила 73% (Choy H. et al.,1996).

В МНИОИ им. П.А. Герцена разработана методика одновременного химиолучевого лечения с использованием 5-фторурацила и препаратов платины с целью радиомодификации и оригинальной схемы нетрадиционного фракционирования дозы (Дарьялова С.Л. и др., 1999).

Выбор такого варианта полирадиомодификации основан на данных о том, что 5-фторурацил дает синхронизирующий эффект, а производные платины способны подавлять репарацию сублетальных и потенциально летальных повреждений.

Режим динамического фракционирования дозы расщепленным курсом позволяет преодолеть резистентность опухолевых клеток, обусловленную их гипоксией, и повысить сохранность нормальных тканей.

Методика радиохимиотерапии

Методика радиохимиотерапии включает введение 5-фторурацила по 500-750 мг внутривенно ежедневно в течение 5 дней (суммарная доза 2,5-3,75 г). После перерыва 2 дня начинают лучевую терапию: в первые 3 дня подводят дозу 4 Гр на фоне введения платидиама по 30 мг внутривенно (суммарная доза 90 мг), а с 11-го дня - по 2 Гр (1 Гр 2 раза в день с интервалом 4-6 ч) до суммарной очаговой дозы 30 Гр (эквивалент 36 Гр при классическом фракционировании дозы).

Через 10-14 дней, после стихания лучевых реакций, проводят вторую половину курса по аналогичной схеме. Такой интервал рассчитан на реоксигенацию опухоли и восстановление нормальных тканей, включенных в зону облучения. СОД составляет 60 Гр (эквивалент 72 Гр).

Лечение проводили у 24 больных с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого IIIA и IIIБ стадии. Полная и частичная резорбция опухоли отмечена у 52,6% больных (полная - у 10,5%). При сроках наблюдении до 6 лет 3 больных живы без рецидива болезни и метастазов.

Реакции нормальных тканей были умеренно выраженными. В ближайшие сроки после лечения пневмонит пораженной доли с исходом в фиброз выявлен у 7 больных. Непосредственный эффект обнадеживает, ближайшие результаты лучше, чем при традиционных подходах к лечению.

Создается впечатление, что при использовании предложенной методики расширяются показания к консервативному радикальному противоопухолевому лечению.

Перспективы дальнейшего улучшения результатов лучевого лечения больных раком легкого заключаются в использовании научных достижений современной радиобиологии, позволяющих вести поиск эффективных способов избирательной защиты нормальных тканей и повышения радиочувствительности опухолевой тканей, в результате чего расширяется радиотерапевтический интервал.

Для достижения этой цели проводят моделирование «кислородного эффекта», применяют нетрадиционные схемы фракционирования дозы (расщепленный курс, крупное фракционирование дозы с различными интервалами между фракциями), используют гипертермию , гипербарическую оксигенацию (ГБО) , химические радиосенсибилизаторы (электроноакцепторные соединения).

Наряду с этим определенную перспективу имеет применение лучевого лечения в сочетании с противоопухолевой лекарственной терапией или средствами стимуляции иммунных механизмов организма больного.

Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И.

1

Отёчный рак молочной железы (ОРМЖ) является одним из наиболее агрессивных вариантов рака молочной железы (РМЖ). ОРМЖ выделяется в особую клинико-морфологическую форму и, по данным разных авторов, встречается у 1-6% больных РМЖ. Данная форма заболевания известна своим неблагоприятным прогнозом: общая 5-летняя выживаемость вследствие агрессивности ОРМЖ не превышает 12-50%. Результаты лечения данной категории пациенток до сих пор остаются неудовлетворительными. Комбинация существующих методов – сочетанного применения химиолучевой терапии с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии внутренней и (или) наружной грудных артерий в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии с последующей лучевой терапией до радикальных доз - значительно увеличивает эффективность лечения больных ОРМЖ. В работе проведена оценка частоты лучевых реакций и осложнений, комбинированного химиолучевого лечения больных ОРМЖ с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии.

отечный рак молочной железы

сочетанная химиолучевая терапия

осложнения.

1. Белохвостова А.С., Рагулин Ю.А. Возможности терапии Her-2-позитивного местнораспространенного рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - № 1.- С. 43-47.

2. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Шлопов В.Г. и др. Внутриартериальная полихимиотерапия у больных раком молочной железы // Онкология. – 2006. - № 8 (2). – С. 116–120.

3. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Балашова О.И., Хоменко А.В. Оценка патоморфологических изменений и выживаемости при селективной внутриартериальной полихимиотерапии местнораспространенного рака молочной железы // Морфология. – 2011. – Т. 5, № 1. – С. 13–23.

4. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. - 226 с.

5. Зикиряходжаев А.Д., Рерберг, Э.К., Сарибекян А.Г. и др. Внутриартериальная предоперационная химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы // Исслед. и практика в медицине. – 2015. – Т. 2, № 3. – С. 64–68.

6. Куницкая В.И. Оценка лучевых повреждений легочной ткани при лечении рака легкого и лимфомы Ходжкина: дис. … канд. мед. наук. - Челябинск, 2009. – С. 32–33.

7. Маслюкова Е.А., Одинцова С.В., Корытова Л.И. и др. // Вестник новых медицинских технологий. – 2015. – № 4. - URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2015-4/5287.pdf (дата обращения: 01.08.2017).

8. Таразов П.Г., Корытова Л.И., Шачинов Е.Г. Внутриартериальная терапия рака молочной железы // Вопросы онкологии. – 2011. – № 57 (1). – С. 126–131.

9. Чхиквадзе В.Д., Колесник А.Ю., Меских Е.В., Лагожина И.А. Отечно-инфильтративный рак молочной железы: целесообразность разделения на первичную и вторичную формы // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. – 2015. – Т. 4, № 1. – С. 21–24.

10. Чхиквадзе Т.В. Отёчный рак молочной железы, особенности клинического течения, проблемы диагностики и лечения // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. – 2008. – Т. 8, № 8. – URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v8/papers/chivadze_v8.htm (дата обращения: 01.08.2017).

11. Bradley J., Movsas B. Radiation esophagitis: predictive factors and preventative strategies // Semin. Radiat. Oncol. – 2004. – Vol. 14 (4). – P. 280–286.

12. He J., Wang X., Guan H. et al. Clinical efficacy of local targeted chemotherapy for triple-negative breast cancer // Radiol. Oncol. – 2011. - 45 (2): 123–128.

13. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer, Version 2.2008.www.nccn.org.

14. Noguchi S., Miyauchi K., Nishizawa Y. et al. Management of inflammatory carcinoma of the breast with combined modality therapy including intraarterial infusion chemotherapy as an induction therapy: Long-term follow-up results of 28 patients // Cancer (Philad.). – 1988. - 61: 1483–1491.

15. Takizawa K., Shimamoto H., Ogawa Y. et al. Development of a new subclavian arterial infusion chemotherapy method for locally or recurrent advanced breast cancer using an implanted catheter-port system after redistribution of arterial tumor supply // Cardiovasc. Intervent. Radiol. – 2009. - 32: 1059–1066.

В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) занимает первые ранговые места как в онкологической заболеваемости среди женщин, так и в онкологической смертности . Отёчный рак молочной железы (ОРМЖ) выделяется в особую клинико-морфологическую форму и, по данным разных авторов, встречается у 1-6% больных РМЖ. Данная форма заболевания известна своим неблагоприятным прогнозом: общая 5-летняя выживаемость вследствие агрессивности ОРМЖ не превышает 12-50%.

В соответствии с международной классификацией злокачественных опухолей TNM (7-е издание, 2010 г.) первичному ОРМЖ присваивается код T4d, вторичному - T4b. Пришедший из англоязычной литературы термин «воспалительная форма РМЖ - inflammatory breast cancer (IBC)» более употребим в отношении первичного отечного РМЖ. В доступной литературе не рассматриваются целенаправленно отличия и параллели между отечным и отечно-инфильтративным раком молочной железы (ОИРМЖ), что вносит определенные трудности не только в формулировку диагноза, но и в лечебно-диагностическую тактику. Изучение литературных источников показало в целом идентичность и соответствие в описании ОИРМЖ и ОРМЖ . Вторичная форма отёчного рака молочной железы встречается примерно у 25% пациенток. Клинически вторичная форма ОРМЖ представляет собой местнораспространенный узловой рак молочной железы, сопровождающийся лимфогенным метастазированием и развивающимся вследствие этого блоком оттока лимфы и отеком молочной железы .

Для отечного РМЖ характерны признаки агрессивного поведения: на момент постановки диагноза у 95% пациенток регистрируется поражение регионарных лимфоузлов над- и подключичной, аксиллярной групп; стремительное прогрессирование болезни у большинства больных, неизбежно заканчивающееся смертью пациенток . Подходы к лечению ОРМЖ значительно изменились за последние десятилетия. Продолжительность жизни больных в случае использования только оперативного лечения составляет от 12 до 32 месяцев . Комбинация хирургического и радиотерапевтического методов позволяет значительно улучшить местный контроль, но не влияло на появление отдаленных метастазов; не было выявлено и изменения выживаемости больных. Целью введения в практику системной химиотерапии явилась девитализация определяемых и возможных скрытых метастазов в различных органах, а также местная ликвидация первичного опухолевого процесса .

При ОРМЖ особой задачей химиотерапии, как этапа комплексного лечения, является резорбция опухоли и расширение возможности последующего хирургического, лучевого и лекарственного воздействия . Поэтому определенный интерес вызывает изучение возможности сочетания регионарной внутриартериальной полихимиотерапии с облучением, для получения синергизма эффектов этих воздействий. Преимущество направленной внутриартериальной доставки цитостатических препаратов заключается в создании повышенной концентрации в зоне поражения, а также радиомодификации. По данным ряда авторов, направленная доставка цитостатиков обеспечивает повышение их локальной концентрации более чем в 10 раз по сравнению с системной химиотерапией . Чем больше концентрация препарата, тем скорее можно ожидать уменьшения массы и объема новообразования и регионарных метастазов, перевода нерезектабельной опухоли в резектабельную . Сочетание системной химиотерапии с внутриартериальным введением ХТ предполагает не только улучшение локального контроля с переводом опухоли в операбельное состояние, но и улучшение отдаленных результатов лечения (общей и безрецидивной выживаемости) . Однако результаты лечения данной категории пациенток до сих пор остаются неудовлетворительными. В связи с этим возникла необходимость в комбинации существующих методов - сочетанного применения химиолучевой терапии с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии внутренней и (или) наружной грудных артерий, с последующей радикальной лучевой терапией. Наряду с взаимным усилением действия, приводящим к повышению эффективности, сочетание данных методов может привести к развитию серьезных нежелательных явлений, что существенно может сказаться на качестве жизни больных. Исследование в данном направлении является актуальным и позволит проанализировать безопасность новой методики комбинированного лечения РМЖ, определить частоту и степень возникающих осложнений .

Цель исследования: оценка частоты лучевых реакций и осложнений, определение переносимости и безопасности комбинированного химиолучевого лечения больных ОРМЖ с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии внутренней и (или) наружной грудных артерий, с последующей радикальной лучевой терапией.

Материалы и методы. В 2000-2014 гг. комбинированное лечение местнораспространенного РМЖ T4b получили 77 первично неоперабельных пациенток. Средний возраст в группе составил 48,3 года (от 31 до 68 лет). У 70 женщин оцениваемой группы была диагностирована IIIВ стадия, опухолевый рост сопровождался наличием вторичного отека молочной железы, эритемой, изменениями кожи по типу «лимонной корки»; отдаленные метастазы выявлены у 7 пациенток. Способ лечения инфильтративно-отечного рака молочной железы разработан и впервые применен в ЦНИРРИ МЗ РФ в 2001 г. (патент на изобретение № 2177349, МПК A61N 5/00, Корытова Л.И. и соавт., 2001). Первым этапом лечения выполнялась внутриартериальная регионарная химиотерапия (РХТ) по схеме CMF или АТ. Проводили масляную химиоэмболизацию (ХЭ) (n=50) или химиоинфузию (n=27) внутренней и/или наружной грудных артерий с использованием 50 мг метотрексата, 1000 мг 5-фторурацила, смешанных с 2-5 мл липиодола (n=39), в другой группе 80-100 мг таксотера и 2-5 мл липиодола (n=38). С учетом площади поверхности тела пациентки вводились остальные дозы химиотерапевтических препаратов.

Методика внутрисосудистой (рентгеноэндоваскулярной) ХТ заключалась в пунктировании бедренной, подмышечной или плечевой артерии со стороны, соответствующей пораженной молочной железе. Катетер 4-5F (IF=0,33) устанавливали в подключичной артерии и выполняли ангиографию. Особенности кровоснабжения молочной железы и опухолевого узла оценивали на экране монитора и снимках (рис. 1). Тем же катетером или микрокатетером 2,5 F выполнялась селективная катетеризация сосуда/сосудов, наиболее заинтересованных в кровоснабжении опухоли или МЖ (катетеризировалась внутренняя и/или наружная грудная артерия).

A b

Рис. 1. Ангиограмма левой медиальной грудной артерии: a - выраженная неоваскуляризация опухолевого узла; b - отсроченное накопление масляного эмболизата в опухоли, окклюзия питающих артерий

Далее выполнялась селективная ангиография внутренней и наружной грудной артерий, посредством того же катетера осуществляли инфузию 2-3 мл раствора Methylenum coeruleum. Перекрашивание кожи грудной стенки и молочной железы (обычно в интервале 1-3 минут) позволяло высказать предположение об особенностях кровоснабжения опухолевого узла и прилежащих к нему тканей из бассейна внутренней или наружной грудной артерий (рис. 2).

Рис. 2. Введение раствора Methylenum coeruleum выявило, что кровоснабжение опухоли осуществляется из левой внутренней и наружных грудных артерий

Катетер (или микрокатетер) устанавливали в выбранном сосуде и, в зависимости от задач, проводили селективную эмболизацию или химиоинфузию. После ХЭ или ХИ начинали лучевую терапию (ЛТ). Облучение проводили 5 р/нед., в режиме среднего фракционирования дозы (3 Гр) до суммарной дозы (СОД) на основание МЖ 48 Гр, что соответствовало СОДэкв 60 Гр в пересчете на стандартное фракционирование 2 Гр, на зоны регионарного лимфооттока 36-39 Гр фигурным полем - СОДэкв 46-48 Гр.

Всем больным в оцениваемой группе непосредственно перед введением специфических противоопухолевых препаратов, учитывая высокую эметогенность применяемой схемы комбинированной химиотерапии, вводили противорвотные препараты - антагонисты 5-НТ3 рецепторов, в ряде случаев назначение противоопухолевых препаратов сочетали с внутривенным введением дексаметазона с целью потенцирования эффекта противорвотных препаратов. Во 2-3 дни после проведенного курса химиотерапии назначались антагонисты 5-НТ3 рецепторов с целью профилактики отсроченных тошноты и рвоты. В качестве антиэметиков применялись следующие препараты:

ондансетрон (зофран, латран) в дозе 4-8 мг/сут., гранисетрон (китрил) в дозе 3-6 мг/сут., по показаниям дозы антиэметиков увеличивали. Больным, получавшим ХТ по схеме АТ проводилась поддержка КСФ (филграстим 5 мкг/кг п/к во 2-3 дни).

С целью регистрации возможных непосредственных и отсроченных осложнений перед каждым курсом и далее 1 раз в 2 недели определяли уровни общего билирубина, креатинина сыворотки, уровня аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, клинический анализ крови, ЭКГ. Степень гематологической токсичности определялась согласно критериям ВОЗ по шкале Common Toxicity Criteria NCIC. Для профилактики осложнений больным проводилась соответствующая медикаментозная терапия.

Ранние постлучевые изменения оценивали на основании классификации Радиотерапевтической онкологической группы совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORC, 1995), дополненной критериями Кооперативной группы исследователей для более полного описания ранних лучевых реакций. Все эти повреждения стадировались по шкале от 0 до 5 в соответствии с выраженностью их проявлений, значению «0» соответствовало отсутствие изменений, а «5» - смерть пациента в результате лучевого повреждения. Интенсивность боли оценивалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

Результаты

Все больные оцениваемой группы завершили запланированное лечение в соответствии с планом лечения. Кожные лучевые реакции на фоне проводимой лучевой терапии были выражены умеренно (1-2 степени), для их купирования применялись салфетки колетекс-димексид, колегель с инкорпорированными лекарственными препаратами с деринатом и лидокаином, а также Колетекс-СМЧ с мочевиной на текстильной основе. Необходимо упомянуть о том, что применение салфеток Колетекс для профилактики начиналось с 1-го дня и завершалось спустя 1 месяц после заключительного сеанса лучевой терапии. Ранние кожные реакции 3 степени были зарегистрированы у 5 пациенток, в общей группе составили 6,5%. У 4 из 5 пациенток это было связано с наличием в анамнезе сахарного диабета 2 типа, а у 1 пациентки с погрешностями при использовании профилактических средств (табл. 1, рис. 3).

Таблица 1

Ранние лучевые реакции со стороны кожи

a b

c d

Рис. 3. Кожные лучевые реакции (a, b - ранние лучевые реакции, лучевой эпителит 2 ст.; c, d - разрешение эпителита 2 ст., через 2 месяца после окончания терапии)

Слабо или умеренно выраженные (1-2 степени) поздние изменения тканей ложа молочной железы обнаруживались, как правило, у каждой больной. При этом более чем в 90% случаев выявлялись мягкотканые фиброзы. В случае отказа пациенток от операции отмечали поздний лучевой фиброз 1-2 степени, с умеренной деформацией МЖ.

Гематологическая токсичность 1-2 ст. встречалась у 20% в группе CMF и у 36% в группе АТ. В 10-13% случаев выявлена нейтропения 3-4 степени, которая встречалась чаще в группе, получавшей химиотерапию по схеме АТ (табл. 2). Негематологические осложнения чаще всего проявлялись диспепсией, которая регистрировалась в 40-42% случаев, другие виды негематологической токсичности встречались редко (табл. 3).

Таблица 2

Частота гематологических осложнений у пациенток после ХЛТ

Таблица 3

Частота негематологических осложнений у пациенток после ХЛТ

Клинические симптомы острого пульмонита встречались крайне редко и составили 3,9% от всей группы пациентов. У данной категории больных пульмонит проявился через 2-3 недели после завершения лучевой терапии такими симптомами, как сухой кашель, одышка, субфебрилитет, которые купировали приемом кортикостероидов, антибиотиков, бронхолитиков. Поздние лучевые осложнения в виде пневмофиброза в той или иной степени были зарегистрированы у всех пациенток. Чаще всего эта зона локализовалась в S3 ипсилатерального легкого (табл. 4, рис. 4).

Таблица 4

Частота пульмонитов у пациенток после ХЛТ

Рис. 4. Проявления лучевого пневмофиброза через год после завершения лечения

В ходе исследования было установлено, что при реализации ЛТ в режиме среднего фракционирования у больных РМЖ симптомы лучевого эзофагита (ЛЭ) проявлялись при достижении СОД 18-24 Гр и усиливались к 13 сеансу ЛТ (СОД 39 Гр). Однако тяжесть ЛЭ не превышала 2 степени. Клинические проявления купировались через 5-7 дней после окончания ЛТ. ЛЭ достоверно чаще встречаются при левосторонней локализации опухоли, что связано с анатомическими особенностями расположения пищевода (табл. 5, рис. 5).

Таблица 5

Частота эзофагитов у пациентов после ХЛТ

	Пациенты группы CMF (n=39)	Пациенты группы АТ (n=38)

Рис. 5. Эндоскопическая картина лучевого эзофагита. Визуализируются множественные эрозии преимущественно геморрагического характера в верхней трети пищевода

Обсуждение. Химиотерапия оказывает повреждающее действие на опухолевые и нормальные клетки костного мозга, лимфоидной ткани, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Клинически действие цитостатиков проявляется, прежде всего, в виде лейкопении, затем (через несколько дней) - тромбоцитопении и в последующем - анемии. Результат действия цитостатиков на органы и системы проявляется в виде патологических синдромов, таких как миелодепрессия, диспептические расстройства, подавления реакции гуморального и клеточного иммунитета, функции репродуктивных органов, алопеции, токсического повреждения печени, почек, сердечно-сосудистой системы. Диспептический синдром, который возникает в ближайшие сроки после введения некоторых препаратов, конкурирует по частоте с побочным действием цитостатиков на гемопоэз. Риск осложнений лучевой терапии связан с объемом и особенностями радиочувствительности нормальных тканей, находящихся в поле облучения, а также с числом фракций и/или величиной разовых и суммарных доз лучевой терапии . Наиболее часто при лечении РМЖ возникают лучевые реакции кожных покровов, т.к. предписанные и экспонируемые дозы облучения находятся на пределе толерантности здоровых тканей и зачастую превышают очаговую. Время появления кожных лучевых реакций и их тяжесть зависят от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, сочетанного химиолучевого лечения. Чаще всего эритема кожных покровов регистрируется к концу 3 - началу 4 недели облучения в режиме обычного фракционирования. Близость критических структур, наряду с необходимостью подведения значительных очаговых доз к большим объемам тканей, в случае местнораспространенных опухолей делают проблему возможных реакций и осложнений в здоровых тканях при лечении РМЖ чрезвычайно актуальной. Повреждение легких при ЛТ больных РМЖ возникают, по данным разных авторов, в 11-100% случаев . Однако угрозу для здоровья представляет не сам факт возникновения осложнений, а их не всегда осознаваемые последствия. Лучевые реакции и осложнения на слизистой оболочке пищевода были и остаются актуальной проблемой с момента начала широкой клинической эксплуатации мегавольтных линейных ускорителей электронов. Первые упоминания в литературе относятся к середине 50-х годов XX столетия . Есть устоявшееся мнение, что симптоматический лучевой эзофагит (ЛЭ) наблюдается относительно редко, и менее чем у 1% пациентов, получающих ЛТ, требует эндоскопической и гистологической верификации. Клинические проявления ЛЭ развиваются остро, как правило, в течение первых двух месяцев. При этом ЛЭ - процесс, протекающий доброкачественно и самостоятельно разрешающийся по окончании ЛТ.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что частота лучевых реакций со стороны кожи, гематологических, негематологических осложнений, пульмонитов, эзофагитов при проведении комбинированного лечения с использованием регионарной химиотерапии, последующей лучевой и химиотерапии не превышала частоту осложнений стандартного химиолучевого лечения, упоминающихся в литературе. Острых лучевых повреждений миокарда и перикарда не отмечено. Тяжелых осложнений или угрожающих жизни состояний не отмечалось. Подводя итоги анализа побочных эффектов, следует отметить, что оцениваемая методика обладает приемлемым профилем токсичности.

1. Внутриартериальная химиоэмболизация или химиоинфузия в сочетании с лучевой терапией может успешно использоваться как элемент комплексного лечения и является безопасным методом лечения.

2. Предложенная методика обладает приемлемым профилем токсичности.

3. Осложнения данной методики лечения являются типичными для системной ПХТ, радикальной ЛТ и не превышают их по количественным показателям.

4. Разработка мер профилактики позволит не допустить развития серьезных осложнений и положительным образом повлияет на качество жизни пациентов.

Библиографическая ссылка

Маслюкова Е.А., Корытова Л.И., Одинцова С.В., Сергеев В.И., Бондаренко А.В. ОСЛОЖНЕНИЯ СОЧЕТАННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОТЕЧНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 5.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26888 (дата обращения: 04.11.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»